FDA当家人称赞1型糖尿病疗法，患者距离摆脱胰岛素还有多远？
作为FDA的当家人，Robert Califf对于药物和疗法开发的观点具有相当的分量。Califf在最近美国糖尿病协会会议的一次发言中表示，美国在治疗慢性病（尤其是2 型糖尿病）方面正处于关键时刻，而且面临着巨大挑战。
Califf说：“美国在技术开发、创新、各种新设备、新药等方面处于世界领先地位。不幸的是，这些优势并没有为美国、美国民众或美国大多数人带来更好的健康受益。”
Califf在美国糖尿病协会会议上对于美国整体健康状况正在恶化的现状表示了担忧，但也列举了一个令他满意的发展领域：1型糖尿病（T1D ）。
Califf表示，“1型糖尿病是个例外，我相信它在生物学和生物疗法方面即将取得重大突破，可以为这一特殊的糖尿病人群带来巨大的改变。但另一方面，对于更大规模的2型糖尿病流行病，我们做的不尽如人意（we are failing right now in type 2 diabetes）。新型减肥药尚未得到充分利用。”
1型糖尿病是由于胰岛β细胞被自身免疫系统攻击和破坏，导致胰岛素分泌显著减少或完全停止，从而引起血糖升高。虽然确切原因尚不明确，但研究表明遗传和环境因素（如病毒感染）可能共同作用，导致免疫系统错误地攻击胰岛β细胞。
1型糖尿病的症状通常在短时间内出现，包括：多尿（频繁排尿）、多饮（极度口渴）、多食（过度饥饿）、体重下降、视力模糊、疲劳和虚弱。
1型糖尿病无法治愈，但可以通过以下方式管理：胰岛素注射或胰岛素泵给药、定期监测血糖水平、健康饮食、规律运动等。
如果未能有效控制血糖，1型糖尿病可能导致各种急性和慢性并发症，包括：糖尿病酮症酸中毒、心血管疾病、肾脏病、视网膜病变、神经病变等。
T1D目前的常规治疗方法是注射胰岛素。然而，以细胞和基因疗法为代表的先进疗法在T1D的治疗方面取得了不断的突破。对于T1D患者来说，摆脱胰岛素的意义非常重大，尽管目前尚无法完全治愈该病，但是实现胰岛素独立（不再依赖外源性胰岛素）可以带来重要的意义，包括生活质量提升、减少低血糖风险、降低医疗成本、减少并发症风险、推动相关领域的科学研究和新治疗策略开发。
T1D细胞疗法其实已经问世，2023年6月28日，FDA批准了CellTrans Inc.的 Lantidra(donislecel)，这是第一种由已故捐赠者胰腺细胞制成的同种异体胰岛细胞疗法，用于治疗1型糖尿病。Lantidra获批用于治疗患有1型糖尿病的成年人，这些患者尽管接受了严格的糖尿病管理，但仍反复出现严重低血糖症（低血糖），无法达到目标糖化血红蛋白（平均血糖水平）。
Lantidra的主要作用机制是输注的同种异体胰岛β细胞。在一些1型糖尿病患者中，这些输注的细胞可以产生足够的胰岛素，因此患者不再需要注射胰岛素来控制血糖水平。Lantidra以单次输注方式注入肝门静脉。根据患者对初始剂量的反应，可以进行额外的Lantidra输注。
两项非随机单组研究中，共有30名患有1型糖尿病和低血糖无意识的参与者接受了至少一次输注，最多三次输注。21名参与者一年或更长时间不需要注射胰岛素，其中 11名参与者一至五年不需要注射胰岛素，10名参与者五年以上不需要注射胰岛素。只有五名参与者没有实现任何一天的胰岛素独立性。
Vertex Pharmaceuticals（VX-880）在6月21日表示，12名接受干细胞疗法VX-880的1型糖尿病患者能够在90天后自行产生足够的胰岛素，维持健康的血糖水平。除一人外，其余所有人在这三个月内都减少或消除了注射胰岛素的需要，其中三名患者在一年的随访中完全不再需要注射胰岛素。研究人员表示，这项研究标志T1D疗法开发的突破，有朝一日可以减轻一些T1D患者每日注射胰岛素的需要。
Vertex在美国糖尿病协会会议上公布了他们VX-880的这项1/2期试验的最新进展，报告展示了向更多参与者同时注射完全分化的胰岛细胞全剂量的结果。试验的两个终点是：严重低血糖事件（当血糖降至危险的低水平时发生）和摆脱胰岛素（不再依赖外源胰岛素）。
这项研究充满挑战性。虽然研究中的试药者能够减少或消除注射胰岛素的需要，但他们也必须服用免疫抑制药物，这样他们的身体就不会攻击新的现成的胰岛细胞。对于罹患T1D的患者来说，免疫系统会错误地破坏产生胰岛素的胰腺胰岛细胞，使得它们无法制造胰岛素。
VX-880是一种同种异体干细胞衍生、完全分化、产生胰岛素的胰岛β细胞疗法。VX-880正在评估对患有低血糖意识受损和严重低血糖的T1D患者的疗效。VX-880通过实验室培养的干细胞系，有可能恢复胰腺胰岛β细胞功能（包括葡萄糖反应性胰岛素产生），以此来恢复人体调节血糖水平的能力。VX-880通过输注到肝门静脉输送，需要长期免疫抑制疗法来保护胰岛细胞免受免疫排斥。VX-880已获得美国FDA授予的再生医学先进疗法 (RMAT) 和快速通道资格，以及欧洲药品管理局授予的PRIME 资格。
Creative Medical Technology Holdings开发的同种异体细胞疗法CELZ-201使用围产期组织（Perinatal Tissue Derived Cells，PTDCs，通常指的是胎盘和脐带组织）产生细胞，目前处于1/2期临床试验（CREATE-1）阶段。该疗法通过AlloStem™技术从围产期组织中再生胰岛素生成细胞，从而治疗新诊断的1型糖尿病。
CELZ-201由围产期组织衍生细胞 (PTDC) 制成。这些细胞是在出生前或出生后立即从来自个体人类供体的脐带血和组织中采集的。其免疫调节特性有助于治疗免疫、内分泌和多种其他疾病。除了T1D之外，CELZ-201也在针对慢性下背部疼痛进行临床研究。
CRISPR Therapeutics和ViaCyte（后被Vertex 2022年7月收购）于2021年开展合作，通过整合CRISPR Therapeutics基因编辑技术与ViaCyte专有的多能干细胞系开发了VCTX210，针对1型糖尿病进行基因编辑细胞替代疗法的开发，并于2022年6月在其I期临床试验中为患者施用了第一剂药物。这种治疗方法可以产生逃避免疫系统检测的胰腺细胞，从而保护它们免受攻击。分化后的细胞会在患者体内产生对葡萄糖有反应的胰岛素分泌细胞。
2024年，Vertex做出了退出研究的决定，由CRISPR单独开发，并将项目名称更改为CTX211。CRISPR对于他们的这款first-in-class编辑胰岛β细胞替代疗法充满了信心。VCTX210疗法中，多能干细胞诱导分化为胰腺祖细胞，后者有潜力进一步发育成功能性的胰岛β细胞。这些胰腺祖细胞经过基因编辑，使它们具有免疫逃逸和增强存活能力的特性，因此可以被归类于新型的免疫逃避细胞疗法。除此之外，它们还被封装在生物相容性材料中，可以进一步保护细胞不受免疫系统的攻击，同时允许营养物质和氧气进入，并允许代谢废物和胰岛素等分泌物排出。具体来说，基因编辑后的免疫逃避细胞被封装在创可贴大小的袋子中，然后植入人体皮下。这些装置含有毛孔，允许血管进入，为被封装的细胞提供氧气和营养，但防止任何治疗细胞逃逸。除了CTX211之外，CRISPR也在开发一种不经封装的胰腺祖细胞疗法。
围绕T1D细胞和基因疗法开发存在非常活跃的合作，包括企业并购、技术合作、授权、新创公司等。
礼来2023年8月以3460万美元预付款收购了Sigilon Therapeutics，并获得了后者的T1D细胞疗法SIG-002。SIG-002是一种细胞替代疗法。Sigilon的平台使用他们专有的Afibromer技术封装工程细胞，保护细胞免受免疫排斥。与许多细胞疗法不同，这种技术不需要基因编辑或抑制免疫系统。
2023年，阿斯利康将向Quell Therapeutics预付8500万美元，共同研发“一劳永逸”治愈T1D的疗法。Quell的设想是，工程化的调节性T细胞(Treg)疗法可以有针对性地阻止免疫攻击。Quell正在使用候选药物QEL-001验证其技术，该药物旨在阻止器官排斥并避免终身免疫抑制的需要。阿斯利康已就1型糖尿病和炎症性肠病 (IBD) 资产签订了独家选择权和许可协议。
2023年，Vertex与CRISPR签署了一项许可协议，使用后者的CRISPR基因编辑技术平台CRISPR/Cas9，加速自己的T1D低免疫性细胞疗法的开发。
在监管方面，FDA和EMA都认识到这些先进疗法的变革潜力，简化了加快其开发和批准的途径。FDA已向几家开发公司授予了多种加速途径，包括突破性疗法、快速通道和再生医学先进疗法认定，加速T1D细胞和基因疗法的开发。值得注意的例子包括 CellTrans的Lantidra的获批，这是第一种治疗T1D的细胞疗法。
Vertex的CRISPR的药物获得里程碑式批准，凸显了FDA对推进变革性疗法的承诺，同样意味着T1D领域创新疗法也将获得监管支持。
此外，EMA已实施战略，以促进将科学进步转化为安全有效的疗法。EMA采用自适应途径方法，通过允许迭代开发和真实世界证据收集，来加快向患者提供有效的T1D疗法。
T1D细胞和基因疗法的开发面临多方面的挑战，这些挑战影响着这些新技术的研究、开发和最终的临床应用。
基因编辑技术：虽然CRISPR/Cas9等基因编辑技术有巨大潜力，但精确编辑基因并确保修改的稳定性和安全性仍然是技术上的挑战。
干细胞技术：获取足够数量和质量的胰岛细胞，以及将它们有效地植入到患者体内，是一个复杂的技术难题。
免疫反应和排斥：尽管低免疫性细胞和组织可能有助于减少免疫排斥反应，但在实际应用中仍可能出现免疫相关的不良反应和排斥风险。
基因编辑的副作用：基因编辑可能引入意外的变异或遗传问题，需要严格的安全性评估和监控。
细胞生存和功能：移植的细胞在宿主体内的长期生存和功能稳定性是一个关键问题，特别是考虑到T1D患者的免疫环境和疾病进展。
治疗效果的持久性：确保治疗效果长期持久，不仅仅是短期的效果，是治疗研究的重要目标之一。
基因型和免疫特征的复杂性：每位患者的基因型和免疫特征可能不同，需要个性化的治疗策略和实施计划。
治疗效果预测的准确性：尚需开发更精确的预测模型，以便预测治疗方法在不同个体中的效果和风险。
临床试验设计和实施：设计和执行符合伦理标准、科学规范和法律法规的临床试验是关键挑战。
监管和市场准入：细胞和基因疗法的审批过程复杂且时间长，需要充分的安全性和有效性数据支持。
一型糖尿病的细胞和基因疗法展现出令人振奋的前景。目前的研究和开发致力于解决该病因自身免疫攻击导致的胰岛素产生细胞损失问题。通过基因编辑技术和干细胞治疗方法，科学家们正在努力开发能够替代或修复受损胰岛细胞的新型治疗方案，并且摆脱对于免疫抑制的依赖。递送方法和基因编辑技术的进步（例如增强调节性T细胞的特异性和存活率，抑制自身免疫反应，恢复免疫平衡）为更有针对性的1型糖尿病治疗带来了希望。这些创新的治疗方法有望提供长期的胰岛素生产能力，减少或消除对外源胰岛素的依赖，并降低一型糖尿病患者发生严重并发症的风险。
尽管面临技术复杂性、安全性和成本效益等挑战，但随着医药科学的不断深化和技术的进步，这些治疗方法有望逐步迈向临床应用阶段。个性化医疗的发展也将为患者提供更加精准的治疗选择，根据其个体基因型和免疫特征进行定制化治疗。
专栏作者
哥哈骎
南开大学本科、硕士，德国比勒菲尔德大学博士。多肽化学、多肽API GMP生产专家、欧洲制药公司首席科学家；
拥有Lean Six Sigma黑带认证；
著有专著《Side Reactions in Peptide Synthesis》。
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